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引言
上期小编分享了关于的近期相关文献。（点击查看文章详情）本期小编又特别整理了近期文献与各位医药研发同行分享。
临床研究阶段
案例1
文献解读
文章题目：Therapy-InducedEvolutionofHumanLungCancerRevealedbySingle-CellRNASequencing
期刊：Cell
导读：本研究依托奥希替尼（Osimertinib,atyrosinekinaseinhibitor）2期临床试验（NCT），对非小细胞肺癌（NSCLC）在药物治疗前后的癌细胞和肿瘤微环境细胞进行了单细胞转录组测序分析。作者共收集到30位患者的49份活检样本（biopsy），分为三种类型：治疗前（TKInaive[TN]），靶向治疗后肿瘤消退或稳定（RD,residualdiseasestate）以及靶向治疗后肿瘤仍然增长（PD,uponsubsequentprogressivedisease）。通过对超过两万个单细胞的转录组进行分析，作者发现RD与PD患者中，其癌细胞与肿瘤微环境细胞，在细胞分化状态、信号通路等方面均具有明显区别：RD患者中主要鉴定到激活的T细胞并出现巨噬细胞减少的现象，而PD患者中则主要呈现出细胞处于免疫抑制的状态；此外，RD类型中残留的癌细胞主要表达肺泡再生细胞的标志基因（alveolar-regenerativecellsignature），而PD类型中则是犬尿酸信号通路（kynureninepathway）、间隙连接信号通路（gap-junctionpathway）被显著上调。
本文的研究结果不仅加深了我们对转移性非小细胞肺癌的肿瘤微环境在药物治疗前后的动态变化的理解，更进一步，为制药企业设计3期临床试验提供了丰富、可靠的数据和全新的治疗思路，为寻找新的生物标志物、提高临床试验的成功率、降低成本提供了坚实的基础。
案例2
文献解读
文章题目：CRISPR-engineeredTcellsinpatientswithrefractorycancer
期刊：Science
导读：本研究由CAR-T疗法的开创者CarlJune教授领衔，基于CRISPR编辑CAR-T的1期临床试验（NCT），对参试患者体内的CAR-T细胞进行单细胞分析，揭示了这些CAR-T细胞的动态变化，为下一步设计新的临床试验和证实CRISPR编辑后细胞治疗的有效性提供了详尽的数据。研究团队将改造后的CAR-T细胞回输入患者体内，分别在10天后和天后（4个月）进行采样，对T细胞进行单细胞测序分析。结果发现，CRISPR编辑后的T细胞在4个月后仍然高表达与免疫记忆相关的基因（IL7RandTCF7），证实了CRISPR编辑的有效性，同时也在细胞水平和分子机制上阐明了患者肿瘤缩小的临床表现。另外，通过单细胞测序发现的CAR-T细胞的动态变化特征也为进一步改进这一疗法提供了详尽的思路，为设计新的、更加有效、*副作用更小的疗法提供了坚实的依据。
本文证明了单细胞测序技术在CAR-T治疗领域的应用前景。通过对回输患者体内的CAR-T细胞进行单细胞测序，不仅能够了解这些细胞的动态变化特征，明晰其起效的分子机制，从深层机制上阐明疗法的有效性和安全性，同时可以发现不同患者的生物标志物（Biomarker），从而帮助开展下一步临床试验，提升成功率并有效降低成本。可以预见，未来CAR-T治疗及临床试验中单细胞测序将发挥更加核心的作用。
案例3
文献解读
文章题目：Clonalkineticsandsingle-celltranscriptionalprofilingofCAR-TcellsinpatientsundergoingCD19CAR-Timmunotherapy
期刊：NatureCommunications
导读：本研究基于CD19-specificCAR-T细胞1期临床试验（NCT），对回输患者体内的CD8+CAR-T细胞进行了单细胞测序分析。作者总共采集了四个时间点的样本，分别为回输前的“回输产品（infusionproducts）”、回输后早期（7–14天），晚期（26–30天），末期（83–天），分别采集患者血液样本，分离其中的CD8+CAR-T细胞，对其进行单细胞转录组分析。结果发现随着治疗的进展，CD8+CAR-T细胞的分化及动态变化与患者的临床表现紧密相关。同时，单细胞测序数据也进一步的鉴定到了这些细胞分化背后的分子模式，从而洞悉了CAR-T治疗作用机制的分子机理。
这一研究系统性的展示了CD19-specificCAR-T细胞疗法的动态变化，明晰了整个治疗过程中CAR-T细胞的分化及其作用机制，并将细胞层面的作用机理与分子表达模式相联系，从而明确了临床表现与特定分子marker的相关性，为进一步改进CAR-T疗法，寻找更加有效的生物标志提供了新的数据和方向，从而为保证临床试验的成功奠定了坚实的基础。
案例4
文献解读
文章题目：Single-cellRNAsequencingrevealsthetumormicroenvironmentandfacilitatesstrategicchoicestocircumventtreatmentfailureinachemorefractorybladdercancerpatient
期刊：GenomeMedicine
导读：本研究基于Tipifarnib治疗泌尿道上皮细胞癌（UrothelialCarcinoma）的2期临床试验（NCT）。研究者对一例产生耐药性的肌肉侵袭性尿路移行细胞癌（muscle-invasiveurothelialbladdercancer,MIUBC）进行了单细胞测序分析，并通过异种移植（patient-derivedxenograft,PDX），利用小鼠模型对施用Tipifarnib治疗前后的肿瘤细胞进行了详尽的单细胞测序分析。通过这一系列深入分析，作者明晰了耐药癌细胞的表达模式以及肿瘤微环境中的各类细胞对肿瘤耐药性和肿瘤发展的作用。作者在残留的肿瘤细胞中鉴定到PD-L1表达量升高的现象，基于此结果，研究者利用特异性的PD-L1抑制剂——阿特珠单抗（atezolizumab），对产生耐药性的患者进行治疗，取得了很好的效果，临床表现显示肿瘤逐渐缩小。
该研究为利用单细胞测序技术开展精准的临床治疗提供了新的思路和方案，显示出单细胞测序可以作为核心的检测手段，为临床治疗方案的确定提供详细的信息，帮助医生确定更具针对性的方案，以取得更加良好的治疗效果。这一研究再次印证了单细胞测序技术在未来的精准医学领域的巨大应用潜力，将帮助医生开展更有效的治疗，为患者带来新的希望。
编者按
细胞是生命活动的基本功能单位。不同类型细胞之间的相互作用网络构成了生命的基础。研究对象的这一“基本属性”决定了单细胞测序技术是目前我们解析各种生命现象、揭示各种生物学机制的最强有力的技术手段。这一领域的进展必将为基础研究以及临床研究、乃至工程学应用带来全新的手段和方法，为我们攻克各种疾病提供新的技术，为人类健康与发展带来福祉。
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心志盒子撰文
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