作者：马玉燕金文婷
审阅：胡必杰潘珏
一、病史简介
男性，31岁，江西人，-04-22医院感染病科。
主诉：反复低热1年余，右腰部疼痛5月。
现病史：
-01无诱因出现低热，Tmax37.8℃，伴右前胸区隐痛，无咳嗽咳痰咯血。胸部CT：右肺中叶外侧段、下叶基底段及左肺上叶舌段见稍高密度影（CT片未见）。口服扑热息痛后好转。此后间断低热，退热药口服后好转。自述-07再次随访胸部CT示肺部病变较前进展（影像及报告未见）。
-12出现右腰部疼痛，伴午后低热，Tmax37.5℃，无盗汗，无尿频尿痛，后左肩、右侧腹股沟、左侧腰部陆续出现疼痛，程度不重，与活动无关，口服塞来昔布后疼痛有缓解。
-04-11仍有腰痛，医院住院查WBC5.2X/L，N66.7%，CRP3.23mg/L，ESR33mm/H，PCT0.05ng/ml，血培养、GM实验阴性。结核抗体：弱阳性，T-SPOT.TBA/B0/2，肿瘤标志物、ANA均阴性；胸部CT：两肺结节状及斑点阴影，考虑感染性病变，肺炎性肉芽肿可能性大。4-13腰椎、骶髂关节MRI：胸12、多发腰椎、骨盆、双侧骶髂关节及右侧股骨小转子多发异常信号。考虑播散性非结核分枝杆菌病（肺+骨），建议支气管镜，患者拒绝，后予氟比洛芬止痛、改善微循环治疗后疼痛好转出院。
为明确肺、脊椎、骶髂病灶原因04-22收入我科。
病程中患者精神可、胃纳可、睡眠可、二便无殊，体重无明显下降。
既往史：体健，否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史，否认结核及接触史。
二、入院检查(-04-22)
T36.4℃，P次/分，R18次/分，BP/90mmHg
浅表淋巴结未及肿大，双肺未及明显干湿啰音，腹软，肾区叩痛阴性，四肢活动可，脊椎压痛阴性。
血常规：WBC3.97X/L，N57.4%，Hbg/L，PltX/L；
炎症标志物：hs-CRP21.4mg/L，ESR42mm/H，PCT0.02ng/ml；
生化：ALT/AST9/14U/L，TB/CB6.8/2.1umol/L，Alb45g/L，Cr70umol/L
T-SPOT.TBA/B1/2，G试验、血隐球菌荚膜抗原、CMV/EBV-DNA：均阴性；
自身抗体：ANA1:，余均阴性，IgG21.79g/L，IgA/IgM/IgE/IgG4均正常；
甲功、肿瘤标志物、免疫固定电泳：均阴性；
细胞免疫：CD4/CD81.4，CDcells/ul，CDcells/ul。
胸部增强CT：两肺炎性病变机会大。
腹盆增强CT：腹膜后及两侧髂血管旁淋巴结增大，左肾小囊肿。
三、临床分析
病史特点：患者青年男性，慢性病程，病程1年余，主要表现为低热伴腰痛，炎症标志物轻度升高，胸部CT示双肺外周多发斑点结节病灶，肉芽肿病变可能，腹盆CT见腹膜后及盆腔多发淋巴结肿大，MRI见多发椎体、骨盆、骶髂关节等多部位病变，多脏器多部位受累，诊断及鉴别诊断考虑如下：
1、感染性疾病：
非结核分枝杆菌：慢性病程，轻度毒性症状，肺、脊柱多发病灶，伴深部淋巴结增大，肺内为斑点结节病灶，符合肉芽肿性病变形态，我院及外院T-SPOT.TB均阴性，炎症标志物轻度升高，故需考虑播散性非结核分枝杆菌感染可能，但患者为青年男性，无支气管扩张、免疫抑制等基础，不支持NTM感染。可行痰、肺泡灌洗液/肺活检、脊椎病灶活检组织分枝杆菌培养及mNGS检测，以明确或排除本病诊断。
结核分枝杆菌：青年患者，长期反复午后低热，伴肺、椎体、骨关节多部位感染，血沉升高，需警惕播散性结核感染，但两次T-SPOT.TB阴性，胸部CT非典型肺结核影像，支持点不多。可行痰、灌洗液、活检组织分枝杆菌培养、Xpert及mNGS进一步排查。
其他低度毒力的病原体：如隐球菌、诺卡菌、马尔尼菲篮状菌等也可表现为肉芽肿性病变、低毒力慢性感染过程，可出现播散性感染主要累及肺、脊椎、颅内、淋巴结、骨髓等，但患者无免疫抑制基础，隐球菌荚膜抗原阴性，支持点不多，行肺组织、脊柱病灶病理及微生物学检查明确。
2、风湿性疾病：青年患者，ANA1：，尿隐血+，肺、椎体、骨关节、淋巴结等全身多脏器多部位受累，需考虑风湿性疾病如RA、强直性脊椎炎、ANCA血管炎等可能，需行肺活检、脊椎病灶活检明确或排除。
3、肿瘤性疾病：尤其是淋巴瘤，发热、盗汗常见，是发热待查中最难确诊的疾病之一。患者低热1年余，全身多脏器受累伴深部淋巴结肿大，需警惕进展较慢的惰性淋巴瘤可能，诊断依赖于病灶部位的活检病理。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
-04-23予左氧氟沙星0.6gqd+阿米卡星0.6gqd抗感染治疗；
-04-25行支气管镜：管腔通畅，右肺病灶透视下未显示故未活检，右肺中叶行灌洗及刷检，灌洗液细菌+真菌涂片、涂片找抗酸杆菌均阴性，分枝杆菌培养截至05-31未报阳；刷检未见恶性肿瘤细胞
-04-25诉恶心纳差明显，无呕吐，Tmax38℃，无寒战，完善血培养（04-30回报）阴性，血mNGS（04-28回报）阴性，随访TB/CB20.1/14.2μmol/L，ALT/AST/U/L，患者长期服用NSAIDs止痛，考虑药物性肝损可能大，嘱停NSAIDs、停左氧氟沙星，予甘草酸+谷胱甘肽保肝；
-04-25腰椎增强MRI：胸腰骶椎椎体及部分附件多发信号异常，结合CT骨质破坏和成骨改变，考虑炎性病变较MT机会大。椎体病变跳跃，受累节段广，且伴双肺多发病灶，建议行PET/CT全面评估病灶数量及受累情况，因经济原因被拒。
-04-26CT引导下L1病灶穿刺活检：腰椎组织细菌、真菌涂片及培养阴性，涂片找抗酸杆菌阴性，分枝杆菌培养结果未归。mNGS：阴性；初步病理：镜下骨组织轻度增生，骨小梁增多，增粗，骨小梁间纤维组织增生，其间散在浆细胞、淋巴细胞浸润，散在多灶性肉芽肿结节，肉芽肿结节内未见到组织坏死及多核巨细胞反应，结节内可见到少数大细胞。
-04-26诉尿色深，复查尿常规：深黄色，尿隐血+，尿胆红素+++，尿胆原正常；TB/CB52.9/48.9μmol/L，ALT/AST/U/L，肝炎标志物、自免肝抗体均阴性，予加强保肝降治疗；
-04-27上腹部增强MRI：肝胆胰未见异常，胸腰椎异常信号，炎性肉芽肿病变可能；
-04-29复查TB/CB72.9/60.3μmol/L，进行性升高，消化科会诊：难以用单纯性药物性肝损解释，建议肝活检除外是否与原发病相关；
-05-01~-05-05五一放假期间继续保肝降胆治疗；
-05-06间断有低热、腰痛，Tmax37.8℃，纳差、尿色深较前好转，行B超引导下肝穿刺活检，病理：轻度界面性肝炎，未见特殊，继续保肝；
-05-06病理科谭云山主任电联我科，腰椎L1病灶活检病理：肉芽肿结节内未见明显坏死或多核巨细胞，可见少数大细胞，CD30阳性，CD15阴性，建议PET/CT、重复活检或其他部位活检临床进一步排查霍奇金淋巴瘤；
-05-07PET/CT：考虑淋巴血液系统肿瘤累及多处淋巴结（右侧颈部、双侧锁骨区、双侧腋窝、胸内、膈脚后、腹膜后及双侧盆壁）、全身多处骨骼、胃及两肺可能，炎性病变不除外；
-05-10再次CT引导下腰椎穿刺活检（PET/CTSUV值最高的L2椎体）；肺内病灶较小，代谢不高，部分靠近血管故未行活检；
-05-10胃镜：胃窦及胃体后壁水肿，水肿明显处活检质软，诊断：慢性胃炎（胃体胃底为主）；胃黏膜病理：慢性非萎缩性胃炎；
-05-11整形外科行右颈淋巴结完整活检，组织细菌、真菌涂片及培养阴性，涂片找抗酸杆菌阴性，分枝杆菌培养结果未归，mNGS：阴性；
-05-12淋巴结活检初步病理：淋巴组织增生性病变；
-05-16仍有低热、腰痛，复查WBC10.36X/L，N80.9%，Hbg/L，ESR64mm/H，CRP41.1mg/L，TB/CB16.9/10.7μmol/L，ALT/AST99/37U/L；
-05-16淋巴结活检病理：考虑经典型霍奇金淋巴瘤，综合诊断淋巴瘤累及淋巴结、椎体，累及肺、胃、肝可能；
-05-17转血液科行骨穿+活检未见淋巴瘤累及骨髓证据；
-05-21诊断霍奇金淋巴瘤IV期B组IPS2分。体表面积（患者身高1.72m,体重65kg,体表面积为：1.），根据SOP方案，行第一周期PD1+AVD方案化疗，同时予水化、碱化、镇吐等对症治疗；
-05-24L2病灶穿刺活检病理：倾向霍奇金淋巴瘤累及；
-05-25化疗后无不适，予出院。
出院后情况：
-05-31体温平，腰痛稍好转，无特殊不适，截至05-31痰、灌洗液、脊柱病灶活检组织、淋巴结分枝杆菌培养未报阳，拟06-04返院行第一周期d15天化疗，血液科随访中……
体温变化情况
五、最后诊断与诊断依据
最终诊断
霍奇金淋巴瘤（IV期B组，IPS2分）
诊断依据
患者青年男性，慢性病程，主要表现为低热伴腰痛，影像学见双肺、脊柱、骨关节、淋巴结等多脏器受累，椎体及淋巴结活检病理均符合霍奇金淋巴瘤，化疗后体温平，腰痛好转，故考虑霍奇金淋巴瘤诊断明确。双肺病灶伴代谢增高、病程中出现难以解释的肝损、胃弥漫性代谢增高，虽未活检或活检未明确肿瘤依据，但临床无法用其他病因解释，从一元论角度考虑淋巴瘤肺、肝、胃累及可能大，后续应密切随访，必要时重复活检。
六、经验与体会
本例患者青年男性，病程1年余，经历6次活检最终明确诊断霍奇金淋巴瘤，过程曲折。医院开科近6年来，收治了近百例以发热待查起病的淋巴瘤，病程3周至数年不等，少部分不典型淋巴瘤诊断难度大，穿刺活检组织小病理不典型难以早期快速明确肿瘤诊断，甚至可能误诊为坏死性淋巴结炎、反应性增生等，往往需要多次多部位活检、完整淋巴结活检才能最终明确，诊断时间长。
近年来，PET/CT在感染性疾病、不明原因发热中的应用越来越多，不仅可以协助寻找隐匿的感染灶或致病灶，更重要的是，对多脏器多部位受累的疾病，能快速全面明确病灶累及范围，并清楚显示病灶代谢活跃情况，对于指导活检部位具有重要参考价值。本例患者入院初即发现肺、多发椎体骨关节跳跃性病变，建议行PET/CT，因经济原因拒绝，初次椎体活检虽提示肿瘤可能，但无法确诊；而后续PET/CT见右颈淋巴结肿大伴代谢增高，L2病灶代谢最高，SUVmax18，最终通过淋巴结、L2病灶活检明确诊断。此外，对于霍奇金淋巴瘤而言，国际上亦推荐使用PET/CT评估受累情况，指导后续分期及诊治。
本例中肺、脊椎病灶不典型，胸部CT、腰椎MRI等常规影像学检查均提示肉芽肿性病变，炎性可能大，均未提示肿瘤，病理亦看到肉芽肿，具有一定的迷惑性，使得临床倾向于慢性低度毒力病原体感染，对肿瘤性疾病警惕性不够，但血及多次活检组织微生物培养及mNGS阴性，更提示感染性疾病可能小，肿瘤性疾病可能大，故后续诊疗中我们积极活检最终得以诊断。
霍奇金淋巴瘤一般进展缓慢，通常在确诊前数周或数月就开始出现发热、乏力、淋巴结肿大等症状。部分患者确诊时影像学上已病灶广泛肿瘤负荷高病情严重，但是临床一般情况良好，低热为主，消耗症状不突出，与影像学上所表现出的严重程度不匹配。该病患者的发热通常在夜间更明显；周期性发热虽不常见但是其特征性表现，发热周期为1~2周，我科已收治数例反复低热查因最终确诊该病的患者。本例患者青年男性，反复低热，一般情况良好，消耗症状不明显，起初以怀疑感染收治入院，未将肿瘤性疾病放在首位进行鉴别诊断，加之起初患者对PET/CT有顾虑未能及时完善，导致诊断延迟。发热待者患者随发热时间延长，感染性疾病可能性越小，风湿性或肿瘤性疾病可能性增大，该患者发热时间超过1年，腰痛5月，临床医师更应该注重非感染性疾病的鉴别，寻找蛛丝马迹、积极活检。
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上海医院感染病科
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高级专家门诊(东院区：斜土路号)胡必杰教授：周一下午、周三上午、周四上午潘珏主任医师：周二下午、周四下午、周五上午感染病科普通门诊（西院区：医学院路号）周一至周六全天肺外结核专病门诊（西院区：医学院路号）周一、周三、周五下午真菌感染专病门诊（西院区：医学院路号）周一、四上午淋巴结肿大专病门诊（西院区：医学院路号）周二上午、周四下午医学美容感染专病门诊（西院区：医学院路号）
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